中外科学家联手发布癌症代谢重要发现

近日，来自中科院上海生命科学研究院、德克萨斯大学MD安德森癌症中心等处的研究人员证实，Cdc25A 介导PKM2去磷酸化促进了Warburg效应和肿瘤发生。这一研究发现发布在8月3日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

中科院上海生命科学研究院的杨巍维(Weiwei Yang)研究员，和德克萨斯大学MD安德森癌症中心神经肿瘤学系教授吕志民（Zhimin Lu）博士是这篇论文的共同通讯作者。杨巍维研究员的主要研究方向是肿瘤代谢的信号转导研究。吕志民教授的主要研究方向包括癌症代谢，肿瘤发生与进展。迄今在Nature、Cell、PNAS、JBC等国际著名刊物上发表论文40余篇（吕志民教授Nature子刊发布癌症代谢重要发现，吕志民教授Cell子刊癌症代谢重要发现 ，吕志民教授两篇Nature子刊文章发表癌症新发现）。

蛋白激酶和磷酸酶协调调控信号反应，精确地介导一些细胞活动。Cdc25作为一种双特异性磷酸酶，可以移除底物蛋白磷酸化酪氨酸(Tyr, Y)和丝氨酸(Ser, S)/苏氨酸(Thr, T)残基上的磷酸基团。CDK是当前已知的Cdc25底物。在哺乳动物细胞中，已鉴别出了三种Cdc25亚型：Cdc25A、Cdc25B和Cdc25C，研究证实它们通过在空间和时间上调控各自的CDK底物，控制了G1-S和G2-M期转换和有丝分裂。

Cdc25A主要通过使得CDK4 (Y17)-cyclin D、CDK6 (Y24)-cyclin D和CDK2 (T14/Y15)-cyclin E/A复合物去磷酸化来促进G1-S期转化，通过去磷酸化CDK1 (T14/Y15)-cyclin A/B来推动G2-M期进程。Cdc25B和Cdc25C主要通过去磷酸化CDK1 (T14/Y15)使得细胞能够进入有丝分裂。有研究报道，Cdc25A 和Cdc25B在各种人类癌症中过表达，包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌等等。此外，Cdc25A 和Cdc25B过表达还常常与高级别肿瘤及不良预后相关联。尽管已广泛研究了Cdc25在细胞周期控制中的作用，目前尚不确定Cdc25是否有非CDK底物及参与调控了细胞代谢等其他重要的细胞活动。

丙酮酸激酶（Pyruvate kinase，PK）调控了糖酵解生成丙酮酸和ATP的后一步。在哺乳动物不同类型的细胞和组织中，丙酮酸激酶存在PKM1、PKM2、PKL和PKR四种同工酶，根据组织不同的代谢功能，它们具有显著不同的调控机制与动力学特征。其中PKM1、PKM2是由PKM2基因编码，在转录过程中由前体mRNA经不同选择性剪接的产物，PKM1主要存在于成熟组织如脑组织与骨骼肌中；PKM2则主要存在与一些分化组织、具有核酸合成特性的细胞如胚胎细胞中。近年来的研究证实在肝癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌等许多的人类肿瘤细胞中均有PKM2高表达。PKM2是联系癌细胞微环境糖代谢、细胞生长信号和氧化应激的枢纽蛋白。

在这篇新文章中，研究人员证实EGFR激活可导致c-Src介导Cdc25A Y59位点磷酸化。Cdc25A与PKM2互作，使得PKM2 S37位点去磷酸化，促进了PKM2依赖的β-catenin反式激活和c-Myc上调糖酵解基因GLUT1、PKM2 和LDHA、以及CDC25A的表达；因此，Cdc25A在正反馈环中上调了自身。Cdc25A介导的PKM2去磷酸化促进了Warburg效应、细胞增殖和脑肿瘤发生。此外，他们在人类恶性胶质瘤样本中确定了Cdc25A Y59磷酸化、Cdc25A和PKM2之间的正相关关系。并且，证实Cdc25A Y59磷酸化水平与胶质瘤恶性分级和预后有关联。

这些研究结果揭示出Cdc25A控制了细胞代谢，这对于EGFR促进肿瘤发生至关重要。（生物通）